La linea guida ICH Q11 relativa allo sviluppo di un API conferisce particolare rilevanza agli attributi critici di un API allo stato solido, con particolare attenzione all’impiego farmaceutico.

La pratica evidenzia le crescenti applicazioni di tecniche analitiche di caratterizzazione dello stato solido di polveri farmaceutiche ed aumenta la necessità di sviluppare nuove strategie di R&D per una più stretta interazione tra sviluppo chimico e sviluppo farmaceutico e con implicazioni anche in campo brevettuale.

Il corso consentirà ai partecipanti di avere un quadro completo e aggiornato sullo sviluppo dello stato solido di un API e delle implicazioni regolatorie e brevettuali ad esso legate.

Rivolto principalmente al personale R&D, QC, QA e IP.

Programma preliminare (22 – 29 ottobre 2024 h 9-13)

1. Introduzione allo stato solido. Descrizione di questo fenomeno e rilevanza di questo aspetto nello sviluppo di un principio attivo farmaceutico. Influenza del polimorfismo sulle proprietà fisiche (bulk density, scorrevolezza, solubilità apparente e velocità di dissoluzione) e chimiche (stabilità) di un API.

2. Classificazione delle diverse tipologie di stato solido in cui una sostanza può esistere e terminologia. Solidi isotropi (sostanze amorfe) ed anisotropi (sostanze cristalline). Solidi cristallini e reticoli di Bravais: diverse forme della cella elementare e loro classificazione

3. Termodinamica e cinetica del polimorfismo: forza trainante per il cambiamento di stato solido; monotropia ed enantiotropia; definizione di relazioni termodinamiche; relazione tra polimorfi e solvati; regola del gradino di Ostwald ed osservazione di Gay-Lussac, processi di nucleazione, metodi di cristallizzazione.

4. Considerazioni sulla trasformazione di fase durante lo sviluppo del processo e la produzione: classi di transizioni di fase, meccanismi di transizione di fase; effetto dei processi farmaceutici su polimorfi/solvati; anticipazione e prevenzione della trasformazione di fase nello sviluppo del processo; strategia di selezione di sale e forma; valutazione del rischio correlato a problemi di forma cristallina; anticipazione e prevenzione della trasformazione di fase nello sviluppo dei processi.

5. Polimorfismo e brevettazione. Brevettabilità di un polimorfo in Europa e negli USA. Case studies, guidelines e possibili strategie brevettuali (secondary patents; paragarph IV certifications).

6. Caratterizzazione analitica dello stato solido.

I principali Critical Quality Attributes (CQAs) dello stato solido di un principio attivo che saranno trattati da un punto di vista analitico cono:

• • Particle Size Distribution (concetto di sfera equivalente, procedure analitiche off-line e in-line e differenza nei risultati ottenuti, importanza del campionamento)
  • Morfologia (definizione delle caratteristiche per descrivere la morfologia di un campione, hard and soft agglomerates, tecniche analitiche off-line e in-line
  • Proprietà della superficie: rugosity, energia superficiale, porosità, densità, igroscopicità
  • Polimorfismo: Tecniche analitiche di caratterizzazione dello stato solido, caratterizzazione e quantificazione di % amorfo in solidi cristallini; cenni sulla quantificazione di % di fasi cristalline in ASD (amorphous solid dispersion).

7.  Approfondimento: Stabilità dello stato solido di un API.

 Cosa è necessario fare secondo gli enti regolatori dal punto di vista dello stato solido?

8. Case studies.